La estadía en Arequipa terminó con una derrota 1-3 en la revancha con el seleccionado arequipeño, y un empate 3-3 frente a Melgar. En dicho encuentro Rodríguez dejó el campo de juego sin dar explicaciones, y López tuvo un mal desempeño, lo que influyó en la derrota 0-2 que sufrieron los canarios. Los años siguientes, ya en la máxima categoría, vieron al conjunto quillotano peleando en las últimas posiciones del campeonato, e incluso salvando la categoría en la última fecha, camiseta futbol 2024 como en la temporada 1962. San Luis debía derrotar a Colo-Colo en el Estadio Municipal de Quillota y esperar la derrota de Green Cross en Santiago. 1950, y luego de una serie de malos resultados económicos y deportivos, San Luis anunció su retiro de la división en medio del campeonato. San Luis debutó en Primera División con un triunfo por 1-0 frente a O’Higgins en el Estadio Braden, y al final de temporada se ubicó en la parte baja de la tabla. Si bien en 1952 San Luis intentó ingresar sin éxito a la recién creada Segunda División, organizada por la Asociación Central de Fútbol, camiseta de futbol al año siguiente logró entrar al fútbol profesional al lograr el apoyo de la Asociación de Quillota y al ganarle en la postulación a Cemento Melón de La Calera.
En el campeonato de ese año San Luis peleó palmo a palmo el primer lugar con su clásico rival Unión La Calera. Su clásico rival es Unión La Calera, con quien disputa el clásico del interior de la V Región. San Luis de Quillota es un club de fútbol de Chile, con sede en la ciudad de Quillota, Región de Valparaíso. El club se fundó el 8 de diciembre de 1919 en la sala de Cuarta Preparatoria del colegio marista Instituto Quillota, cuando un grupo de alumnos y exalumnos de dicho establecimiento, liderados por el director del colegio, el marista francés Louis Tiron -el hermano Luis-, se reunieron para crear una institución dedicada a la práctica del fútbol. Clásico La Cruz Football Club vs Santiago Wanderers. Estos dos clubes protestaron, y en mayo de 1958, la Asociación Central mediante facultades extraordinarias decretó el descenso de San Luis con la resta de 13 puntos, lo que originó la mayor movilización popular en la historia de la ciudad cuando el 8 de mayo cerca de 8000 quillotanos marcharon sobre Santiago. San Luis continuó con sus buenas presentaciones en amistosos internacionales en Quillota, al derrotar a Bolívar de Bolivia, y al empatar con la selección de Mendoza, Argentina.
Los continuos castigos por parte de la Liga de Quillota, sumado al cierre del Estadio Arredondo -que dejó a la ciudad sin su principal recinto deportivo-, llevaron a San Luis a tomar la determinación de dejar el torneo quillotano e inscribirse en la Asociación de Fútbol de La Calera en 1938, con el fin de mantener a sus jugadores activos. Para 1928 San Luis se convirtió en la base de la selección de la Liga de Football de Quillota, y el representante más importante del deporte de la ciudad, al celebrar varios partidos entreciudades con cuadros de la zona, de Valparaíso, y de Santiago. Barcelona y a un combinado de jugadores de la Liga española. Ambos torneos fueron declarados finalmente oficiales, tras el acuerdo de unificación de todos los clubes bajo la FECF de octubre de 1910, proclamándose dos campeones nacionales ese mismo año, el Barcelona -ganador del campeonato de la FECF disputado en Madrid- y el Athletic -vencedor de la competición alternativa disputada en San Sebastián-. Según explica a El Confidencial, tras sus inicios como sucursal del Athletic Club bilbaíno, el Atlético emprendió un camino idéntico al de tantos otros clubes nacionales hasta el estallido de la Guerra Civil.
En Lima, el club se inclinó frente a Alianza Lima por 0-5 y ante Atlético Chalaco por 1-3. En este último partido San Luis alineó a los dos jugadores sancionados, lo que llevó a la Federación Peruana de Fútbol a finalizar la gira. Atlético Chalaco era el primer equipo peruano que viajaba a tierras chilenas, y para la gira se reforzó con varios jugadores de Alianza Lima, dentro de los cuales se encontraba Alejandro Villanueva. Sin embargo, en el último tiempo, los partidos contra Unión San Felipe, se han transformado en un nuevo clásico, debido a la intensidad con la que se disputa cada duelo y la constante rivalidad entre ambas hinchadas. Sin embargo, esto cambió cuando, el 11 de septiembre de 1921, el Centro de Exalumnos del Instituto Quillota acordó reorganizar la rama de fútbol, con miras a preparar al equipo para ingresar a la Liga de Football de Quillota. A los 52 minutos del partido en Quillota Bernardo Bello estableció el 0-3 para Colo-Colo, sin embargo, San Luis pudo reaccionar y logró una remontada que terminó a favor de los canarios por 5-3, con goles de Sergio Velasco, Roque Mercury (3) y José Benito Ríos.